Jako předseda Mezinárodního helsinského výboru pro lidská práva se Karel Schwarzenberg zejména v 80. letech zasazoval o dodržování lidských práv v Evropě. O otázce lidských práv jednal v bývalém SSSR, v Bulharsku, v Kosovu a také u nás.
V rodinném sídle v Bavorsku založili společně s doktorem Vilémem Prečanem na podporu československého exilu a disentu Československé dokumentační středisko (archiv tehdy zapovězené literatury). Sbírka je dnes součástí Národního muzea a je uložena v Praze.
Na podzim roku 1989 se vrátil do vlasti a 10. července 1990 byl jmenován kancléřem prezidenta republiky. V roce 1992 vedl první delegaci OBSE do Náhorního Karabachu po vypuknutí války mezi Arménií a Ázerbájdžánem. Z funkce kancléře odešel v roce 1992 v souvislosti s abdikací prezidenta Václava Havla.
V letech 1992 až 2004 se Karel Schwarzenberg věnoval řízení rodinného podniku, tedy hlavně lesnictví a údržbě jemu svěřených památek. Nadále působil v řadě nadací, komisí a spolků, kde uplatňoval své zkušenosti z dlouholeté práce v mezinárodních vztazích.
V senátních volbách v roce 2002 neúspěšně kandidoval v obvodu Strakonice, v listopadu 2004 byl ve volebním obvodu Praha 6 zvolen senátorem, nominován byl US-DEU a ODA.
Dne 9. ledna 2007 byl Karel Schwarzenberg jmenován ministrem zahraničních věcí ČR, do vlády byl nominován Stranou zelených. Dne 8. července 2008 v této funkci podepsal s americkou ministryní zahraničních věcí Condoleezzou Riceovou smlouvu o umístění radarové základny USA na území Vojenského újezdu Brdy.
V červnu 2009 Karel Schwarzenberg spolu s Miroslavem Kalouskem založil stranu TOP 09. Na Celostátním ustavujícím sněmu strany, konaném 27. a 28. listopadu 2009, byl zvolen předsedou TOP 09.
Mezi jeho záliby patří politika, staré a nové umění, zvláště moderní architektura.
